️ Episódio 17: Estrutura da Doçura Humana — Revelando o Receptor de Sabor Doce por Criomicroscopia

Neste episódio do Base por Base, exploramos o avanço apresentado por Juen et al. (2025) na Cell, que revela, pela primeira vez, a estrutura em alta resolução do receptor de sabor doce humano. Utilizando criomicroscopia eletrônica de partículas isoladas, os autores obtiveram o mapa atômico do heterômero formado pelas subunidades TAS1R2 e TAS1R3 nas conformações ligadas à sucralose e ao aspartame. Essa descoberta desvenda como um único receptor reconhece tanto açúcares naturais quanto adoçantes artificiais, oferecendo bases estruturais para o desenvolvimento de moduladores de sabor mais eficientes.

Principais destaques do estudo:
O receptor doce humano apresenta duas subunidades GPCR, TAS1R2 e TAS1R3, organizadas lado a lado de forma assimétrica, nas quais apenas TAS1R2 fecha seu domínio VFT ao redor dos adoçantes; o mesmo bolso de ligação em TAS1R2 acomoda sucralose e aspartame, suportando a diversidade química desses compostos; estudos de mutagênese dirigida identificaram resíduos críticos no bolso de ligação cuja alteração aboliu ou reduziu drasticamente a resposta ao adoçante; o domínio rico em cisteína (CR) de TAS1R3 insere-se entre as VFTs, sugerindo um papel na transmissão do sinal de ligação ao interior da membrana; a proximidade reforçada das hélices transmembranares TM6 entre as subunidades indica o estado ativo necessário para acoplamento ao G protein.

Conclusão:
O trabalho de Juen et al. inaugura uma nova era no entendimento molecular do paladar doce, fornecendo alicerces para o desenho racional de compostos que modulam seletivamente esse receptor, com potencial impacto em saúde pública e na indústria alimentícia.

Referência:
Juen, Z., Lu, Z., Yu, R., Chang, A. N., Wang, B., Fitzpatrick, A. W. P. & Zuker, C. S. (2025). The structure of human sweetness. Cell, 188(1), 1–13. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.021

Licença:
Este episódio baseia-se em artigo de acesso aberto publicado sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

️ Episódio 16: Equidade na Genômica Humana — Dados Multiâncestrais e Específicos de Tecidos

Neste episódio do Base por Base, discutimos a urgência de ampliar a representatividade ancestral e de tipos de amostra em estudos genômicos. A maior parte dos estudos de associação genômica ampla concentra-se em indivíduos de ascendência europeia e utiliza predominantemente amostras de sangue, o que limita a generalização dos achados. Ao integrar sinais de GWAS com dados moleculares, como expressão gênica, proteômica e metabolômica, é possível priorizar genes efetores e inferir relações causais com maior precisão, especialmente quando se aproveita a diversidade de desequilíbrios de ligação em populações não europeias. Exemplos em coortes africanas demonstram que variantes monomórficas em populações europeias podem revelar novos caminhos biológicos. Projetos como ENCODE, Roadmap Epigenomics, GTEx e Human Cell Atlas fornecem mapas funcionais essenciais, mas ainda carecem de amostras multiâncestrais de tecidos primários. Discutiremos também os desafios para avançar nessa direção, incluindo a logística de coleta em populações diversas, o engajamento ético das comunidades e o desenvolvimento de métodos computacionais capazes de integrar a complexidade dos dados multi-ômicos.

Principais destaques do estudo:

• O viés eurocêntrico em GWAS e a predominância de amostras de sangue limitam o entendimento da diversidade genética global

• A integração de GWAS com QTLs moleculares aprimora a priorização de genes efetores e a inferência causal

• Estruturas de desequilíbrio de ligação em populações africanas favorecem o mapeamento fino de variantes causais

• Recursos como ENCODE, Roadmap Epigenomics, GTEx e Human Cell Atlas ainda carecem de representatividade multiâncestrais em tecidos não sanguíneos

• Os principais desafios incluem infraestrutura para coleta de tecidos primários, engajamento ético com comunidades diversas e criação de ferramentas para análise integrada de dados multi-ômicos

Conclusão:
Alcançar equidade na genômica humana depende de investimentos em datasets multiâncestrais e específicos de tecidos primários, além do desenvolvimento de metodologias robustas para lidar com a heterogeneidade e complexidade dos dados. Essa abordagem ampliará a democratização dos benefícios da medicina de precisão e garantirá que todos os grupos populacionais se beneficiem dos avanços em genômica.

Referência:
Arruda AL, Morris AP, Zeggini E. Advancing equity in human genomics through tissue-specific multi-ancestry molecular data. Cell Genomics. 2024;4:100485. https://doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100485

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️ Episódio 15: Marcos Genéticos da Evolução Humana — Neandertais, Denisovanos e Humanos Modernos

Neste episódio do Base por Base, exploramos uma revisão recente de Zeberg, Jakobsson e Pääbo (2024) na Cell, que traça as mudanças genéticas que diferenciaram Neandertais, Denisovanos e os ancestrais dos humanos modernos. O artigo analisa como divergências e fluxos de genes moldaram o genoma dessas populações, além de discutir os impactos funcionais de variantes arcaicas e modernas em processos biológicos essenciais.

Destaques do estudo:
O texto mostra que segmentos de DNA herdados de Neandertais e Denisovanos estão espalhados no genoma de populações atuais, influenciando desde o metabolismo lipídico até a resposta imune
Análises geográficas revelam variações na frequência desses fragmentos arcaicos, ilustrando adaptações como a regulação de receptores de Toll-like de origem neandertal e o controle de hipóxia mediado por variantes de EPAS1 em elevadas altitudes
Mudanças proteicas derivadas em enzimas como ADSL e glutathione reductase destacam efeitos em vias de biossíntese de purinas e no manejo de estresse oxidativo, enquanto modificações em genes de splicing e de divisão celular impactam o desenvolvimento neural
É proposta uma visão ‘combinatória’ da modernidade genética, na qual um conjunto de variantes derivadas define o fenótipo humano contemporâneo, ainda que algumas possam estar ausentes em indivíduos específicos devido à herança ancestral ou à retrointrodução em populações arcaicas

Conclusão:
Esta revisão reforça a complexidade da história evolutiva humana, evidenciando como deriva, seleção natural e introgressão arcaica convergiram para moldar características fenotípicas e sugerindo que biobancos cada vez mais diversos permitirão desvelar o papel de variantes raras na saúde e adaptação

Referência:
Zeberg H., Jakobsson M., Pääbo S. (2024). The genetic changes that shaped Neandertals, Denisovans, and modern humans. Cell, 187, 1047–1056. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.029

Licença:
Este episódio é baseado em uma revisão de acesso aberto publicada sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

️ Episódio 14: O Valor de Programas Genômicos em Larga Escala — Benefícios e Desafios para a Sociedade

Neste episódio do Base por Base, exploramos as conclusões do relatório Meeting Report de Horn et al. (2025) no European Journal of Human Genetics, que avalia o valor prático de grandes programas genômicos nacionais em cinco níveis distintos — societal, econômico, clínico, científico e populacional — e apresenta critérios para maximizar seus benefícios e minimizar riscos.

Principais destaques: O workshop definiu valor como benefícios tangíveis em diferentes esferas, ressaltando que a confiança pública e a governança transparente são fundamentais para garantir adesão cidadã e mitigar preocupações sobre privacidade e parcerias público-privadas; apontou a carência de avaliações econômicas robustas, defendendo a criação de frameworks de custo-efetividade para embasar decisões de alocação de recursos; evidenciou potenciais ganhos clínicos ao aprimorar diagnósticos e tratamentos personalizados, mas alertou para incertezas que exigem estudos longitudinais; enfatizou a importância de Boards multidisciplinares e estruturas científicas claras para interpretar achados genômicos e evitar promessas exageradas; e chamou atenção para o risco de aprofundar desigualdades, recomendando estratégias de inclusão, engajamento comunitário e co-design para assegurar retorno equitativo.

Conclusão: O encontro concluiu que programas genômicos em larga escala representam uma nova fronteira para medicina personalizada e saúde pública, mas dependem de avaliações multidimensionais, comunicação transparente e políticas de equidade para que seus benefícios alcancem toda a sociedade de forma justa.

Referência:
Horn R., Kerasidou A., Merchant J. et al. The value of large-scale programmes in human genomics. European Journal of Human Genetics (2025). https://doi.org/10.1038/s41431-025-01844-7

Licença:
Este episódio é baseado em um artigo de acesso aberto publicado sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

️ Episódio 13:Taxas de Mutação de Novo em Pedigree de Quatro Gerações — Montagem Telômero-a-Telômero

Neste episódio do Base por Base, exploramos um estudo inovador publicado por Porubský et al. (2025) na Nature, que combinou cinco tecnologias de sequenciamento complementares para montar mais de 95 % dos genomas de cada membro da família CEPH 1463 em resolução telômero-a-telômero, criando um recurso multigeracional único para estimar com precisão as taxas de mutação de novo no genoma humano.

Destaques do estudo:
O trabalho estimou entre 98 e 206 mutações de novo por transmissão germinativa, abrangendo variantes nucleotídicas simples, indels curtos e variantes estruturais oriundas de repetições em tandem
Os autores identificaram um viés paterno de 75–81 % e demonstraram que a idade paterna correlaciona-se significativamente com o número de mutações de novo
Foram detectadas taxas de mutação até quatro vezes maiores em regiões repetitivas, como centrômeros e duplicações segmentares
Observou-se correlação entre o tamanho e a complexidade dos motivos de repetições em tandem e a frequência de mutação nessas regiões
A integração de leituras longas e montagens completas permitiu acessar regiões antes inacessíveis, incluindo o heterocroma Yq12 e os α-satélites centroméricos

Conclusão:
Este mapeamento multigeracional e multiplataforma estabelece um novo padrão de referência para a estimativa de taxas de mutação de novo, ampliando nosso entendimento sobre como parentalidade, idade e contexto genômico influenciam a variabilidade germinativa.

Referência:
Porubský, D., et al. (2025). Human de novo mutation rates from a four-generation pedigree reference. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-025-08922-2

Licença:
Este episódio baseia-se em um artigo de acesso aberto publicado sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0).

️ Episódio 12: Rede Alostérica em MUTYH — Um Elo entre o Co-fator [4Fe-4S] e o Sítio Ativo no Reparo de DNA

Neste episódio do Base por Base, exploramos o trabalho de Trasviña-Arenas et al. (2025) publicado na Nature Communications, que revelou a estrutura cristalográfica do MUTYH humano em complexo com um análogo de estado de transição e avaliou funcionalmente doze variantes associadas ao câncer próximas ao co-fator [4Fe-4S]. Este estudo combina cristalografia, ensaios enzimáticos, simulações de dinâmica molecular e testes de mutação em E. coli para desvendar como alterações em resíduos-chave impactam a atividade de glicosilase de base .

Principais destaques do estudo:
O grupo cristalizou o MUTYH humano ligado a DNA e mapeou um intrincado arranjo de pontes de hidrogênio que une o co-fator [4Fe-4S] (ligado por Cys290) aos resíduos Arg241, Asn238 e ao resíduo catalítico Asp236, formando uma rede alostérica que regula o posicionamento e o estado de protonação do Asp236; o perfil funcional das variantes mostrou que a maioria causa perda simultânea do co-fator e da atividade enzimática, enquanto as mutações R241Q e N238S mantêm o cluster e a afinidade pelo DNA, mas destroem completamente a glicosilase, evidenciando a importância dessa comunicação estrutural; simulações de dinâmica molecular e estudos em homólogos bacterianos confirmaram que mutações nessa ponte interrompem interações não ligantes e alteram a mobilidade do sistema, comprometendo a eficiência catalítica; ensaios de supressão de mutação em E. coli demonstraram que variantes que preservam o cluster mas rompem a rede alostérica reduzem significativamente a capacidade de proteger o DNA contra mutagênese.

Conclusão:
Este trabalho inaugura um novo entendimento sobre o papel alostérico do co-fator [4Fe-4S] em glicosilases do tipo HhH, mostrando que a integridade da rede Cys290–Arg241–Asn238–Asp236 é essencial para a atividade de MUTYH e que sua ruptura por variantes cancerígenas pode ser um ponto crítico para o desenvolvimento de terapias direcionadas e para explicar como o estresse oxidativo e o microambiente celular modulam o reparo de DNA .

Referência:
Trasviña-Arenas, C. H., Dissanayake, U. C., Tamayo, N., Hashemian, M., Lin, W.-J., Demir, M., … David, S. S. (2025). Structure of human MUTYH and functional profiling of cancer-associated variants reveal an allosteric network between its [4Fe-4S] cluster cofactor and active site required for DNA repair. Nature Communications, 16, 3596. https://doi.org/10.1038/s41467-025-58361-w

Licença:
Este episódio baseia-se em um artigo de acesso aberto publicado sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

️ Episódio 11: Membrana Mitocondrial como Vulnerabilidade — Explorando Terapias em Clonagem Hematopoética com Mutação em DNMT3A

Neste episódio do Base por Base, mergulhamos no estudo de Young et al. (2025), publicado em Nature Communications, que identifica um ponto fraco das células-tronco hematopoéticas com mutação em Dnmt3a: o elevado potencial de membrana mitocondrial. Os autores mostram que essa alteração, decorrente de hipometilação e aumento da expressão de genes de fosforilação oxidativa, confere maior capacidade respiratória e dependência do metabolismo mitocondrial. Com base nisso, moléculas lipofílicas carregadas positivamente, como MitoQ e d-TPP, são atraídas pelas mitocôndrias mutantes, inibem seu funcionamento e desencadeiam apoptose seletiva, revertendo o crescimento clonal tanto em modelos murinos quanto em células humanas.

Principais destaques: o potencial de membrana mitocondrial de HSPCs Dnmt3a-mutantes é significativamente aumentado em função da hipometilação e da superexpressão de vias de fosforilação oxidativa; ensaios de fluxo metabólico demonstraram que essas células exibem maior consumo de oxigênio e capacidade respiratória, sem mudanças na via glicolítica; compostos TPP+ de cadeia longa, especialmente MitoQ e d-TPP, acumulam-se preferencialmente nas mitocôndrias mutantes, bloqueiam a respiração mitocondrial e induzem apoptose; experimentos de colônias ex vivo e transplantes em camundongos de meia-idade mostraram que a administração breve de MitoQ elimina a vantagem competitiva das células mutantes; culturas de HSPCs humanas com knockdown de DNMT3A confirmam a conservação desse mecanismo e o potencial translacional dos alvos mitocondriais.

Conclusão: Este trabalho inaugura uma abordagem terapêutica baseada na exploração do alto potencial de membrana mitocondrial, oferecendo uma estratégia seletiva para conter a expansão de clones patológicos em clonal hematopoiese com mutação em DNMT3A.

Referência: Young, K. A., Hosseini, M., Mistry, J. J., Morganti, C., Mills, T. S., Cai, X., … Trowbridge, J. J. (2025). Elevated mitochondrial membrane potential is a therapeutic vulnerability in Dnmt3a-mutant clonal hematopoiesis. Nature Communications, 16, 3306.

Licença: Este episódio é baseado em um artigo de acesso aberto sob Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

️ Episode 10: Consensus Guidelines for Antisense Oligonucleotide Variant Eligibility
In this episode of Base by Base, we delve into the N1C VARIANT consensus guidelines presented by Cheerie et al. (2025) in The American Journal of Human Genetics, which establish a standardized framework for assessing which pathogenic DNA variants are suitable candidates for antisense oligonucleotide (ASO) therapies. This perspective walks geneticists and researchers through every step—from verifying variant annotations and inheritance patterns to selecting among ASO strategies such as splice correction, exon skipping, transcript knockdown, and emerging upregulation approaches—providing practical flowcharts, definitions, and decision points to guide eligibility assessments .

Study Highlights: The N1C VARIANT guidelines emerged from an iterative, multi-institutional process involving rounds of piloting with clinicians, genetic counselors, and translational researchers, culminating in version 1.0 that integrates directed acyclic graph–based flowcharts and a five-tier classification schema (eligible, likely eligible, unlikely eligible, not eligible, unable to assess). These guidelines are complemented by twelve training videos illustrating example variant assessments, detailed resources for database consultation, and an interactive online eligibility calculator that enforces comprehensive review at each decision point, ensuring reproducibility and facilitating adoption in diagnostic and research settings .

Conclusion: By combining consensus-driven criteria with user-friendly tools and educational materials, the N1C VARIANT guidelines represent a foundational advance for the rare-disease community, empowering professionals to systematically prioritize pathogenic variants for ASO treatment development and to update assessments as ASO technologies evolve .

Reference: Cheerie, D., Meserve, M. M., Beijer, D., Kaiwar, C., Newton, L., Taylor Tavares, A. L., … Lauffer, M. C. (2025). Consensus guidelines for assessing eligibility of pathogenic DNA variants for antisense oligonucleotide treatments. American Journal of Human Genetics, 112(5), 975–983. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2025.02.017

License: This episode is based on an open-access article published under the Creative Commons Attribution 4.0 International license (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/